La viruela mayor se caracteriza por un período de incubación de entre 10 y 12 días (intervalo de entre 7 y 17 días), tras el cual aparece un período prodrómico de 2 a 3 días con fiebre, cefalea, lumbalgia y malestar general extremo. En ocasiones, el paciente presenta dolor abdominal intenso y vómitos. Después del prodromo, aparecen lesiones maculopapulares sobre la mucosa bucofaríngea, la cara y los brazos, que se disemina poco tiempo después al tronco y las piernas.